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imatinib

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Imatinib

Imatinib ist ein Phenylaminopyrimidin-Derivat und wird zur Behandlung von chronischen myeloischen Leukämien (CML), Gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), sowie weiteren malignen Erkrankungen eingesetzt und wird von der Firma Novartis unter dem Handelsnamen Glivec® vertrieben. In der Entwicklungsphase war der Name des Wirkstoffs STI-571.

Table of contents
1 Wirkmechanismus
2 Molekularer Wirkmechanismus
3 Metabolismus
4 Unerwünschte Wirkungen und Gegenanzeigen
5 Literatur
6 Weblinks

Wirkmechanismus

Bei über 90 Prozent der Patienten mit einer chronischen myeloischen Leukämie findet sich eine Veränderungen des Chromosoms 22. Auf dieses Chromosom, das nach seinem Entdeckungsort auch Philadelphia-Chromosom genannt wird, wird fälschlicherweise zusätzliches genetisches Material vom Chromosom 9 verlagert. Diesen Vorgang nennt man Translokation. Dadurch wird ein unnatürliches Enzym gebildet, eine sogenannte Tyrosinkinase, die zur unkontrollierten Teilung von Blutzellen und damit zur CML führt. Imatinib ist ein spezifischer Hemmstoff dieser Tyrosinkinase und blockiert die krankhafte Vermehrung der Blutzellen. Ziel der Behandlung ist es, das Fortschreiten der Krankheit möglichst lange hinauszuzögern. Damit steigt auch die Wahrscheinlichkeit, rechtzeitig einen geeigneten Spender für eine Knochenmarktransplantation zu finden.

Molekularer Wirkmechanismus

Der Wirkmechanismus von Imatinib besteht in der kompetitiven und selektiven Blockade der ATP-Bindungsstelle spezifischer Tyrosinkinasen, wie z.B. Abl, [Bcr-Abl], c-kit und der PDGF-Rezeptor. Durch diese Blockade wird die Übertragung eines Phosphatrestes auf das Substrat verhindert. Imatinib wirkt auch auf das physiologisch vorkommende Abl. Gesunde Zellen besitzen jedoch zusätzliche Signalwege und werden kaum in ihrer Funktion gestört. Krebszellen hingegen sind abhängig von der Aktivität von Bcr-Abl und werden in ihrer Teilungs- und Überlebensfähigkeit stark beeinträchtigt.

Metabolismus

Imatinib wird hauptsächlich von dem Cytochrom CYP3A4 verstoffwechselt, wobei das N-Desmethyl-Piperazin-Derivat als Hauptmetabolit mit Restaktivität entsteht. Des weiteren findet man N-Oxide am Piperazin- und am Pyrimidin-Ring sowie die Oxidation der aromatischen Methylgruppe zum Alkohol. Die Ausscheidung erfolgt größtenteils über die Galle (biliär), zu einem geringeren Teil über die Niere. Unverändert werden 25 % ausgeschieden. Imatinib ist kompetitiver Hemmstoff der Cytochrome CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4/5.
  • Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration: 1 bis 2 Stunden
  • Halbwertszeit: 18 bis 22 Stunden
  • absolute Bioverfügbarkeit: 95 %
  • systemische Verfügbarkeit: 40 ? 60 %
  • Plasmaeiweißbindung: 95 %

Unerwünschte Wirkungen und Gegenanzeigen

Imatinib wird im allgemeinen sehr gut vertragen. Zu den unerwünschten Wirkungen zählen Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Muskelschmerzen (Myalgie), Muskelkrämpfe, Hautrötungen, Schwellungen (Ödeme) und Hautveränderungen. Imatinib ist im Tierversuch teratogen und sollte deshalb während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Literatur

Deininger, M.W., Druker, B.J. (2003) Specific targeted therapy of chronic myelogenous leukemia with imatinib. Pharmacol. Rev. 55, 401-423. O'Brien, S.G. et al. (2003) Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N. Engl. J. Med. 348, 994-1004.

Weblinks

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