Das Jahr 1492 brachte für Spanien zwei bedeutende Wendungen: die Entdeckung Amerikass durch Christoph Kolumbus, der im Auftrag des Königspaares segelte und die Eroberung des Königreiches Granada, mit dem der letzte maurische Staat auf der iberischen Halbinsel verschwand. Damit wurde eine lange Serie von Kriegen (Reconquista) beendet.

Seit Christoph Kolumbus die Neue Welt für Spanien entdeckt hatte, übte dies die Herrschaft zu Lande und zur See an den östlichen und westlichen Küsten des Atlantischen Ozeans fast widerspruchslos aus.

Ferdinand und Isabella waren als die katholischen Könige bekannt, da sie in vorher nicht gekannter Schärfe und Brutalität gegen Juden und Moslems vorgingen. 1492 wurden alle Nicht-Katholiken von der iberischen Halbinsel vertrieben, was wirtschaftlich und künstlerisch einen großen Aderlass bedeutete.

Am 21. August 1496 kam es zu einer Doppelhochzeit: Johanna von Kastilien, die Tochter des Königspaares heiratete den Habsburger Philipp den Schönen, während der Thronfolger Johann (*1478) Margarethe von Österreich heiratete.

Seit 1504 war Ferdinand auch König von Neapel (als Ferdinand III.).

In zweiter Ehe heiratete er 1506 Gräfin Germaine von Foix, eine Schwestertochter des Königs Ludwig XII. von Frankreich, die ihm den Sohn Johann (*/? 3. Mai 1509), schenkte. Die Ehe gab ihm den Vorwand zu einer zusätzlichen Erweiterung seines Herrschaftsgebiets. Er begann die Eroberung des Königreichs Navarra südlich der Pyrenäen, und konnte diese bis 1512 abschließen.

Durch das glückliche Zusammentreffen von Weltereignissen und durch eine Reihe herausragender Minister (Mendoza, Jimenes, Gonzalo de Cordova und andere), verbunden mit der staatsmännischen Begabung und Tüchtigkeit des Königspaars, bewirkten unter dessen Regierung einen raschen Aufschwung Spaniens. Ein Hauptstreben Ferdinands und Isabellas war auf die Stärkung der königlichen Gewalt gegenüber dem Adel und der Geistlichkeit und auf Wiedererwerbung der in die Hände der großen Vasallen gekommenen Kronbesitzungen gerichtet; im übrigen wurde strenge Justiz gehandhabt und das Gerichtswesen durch Einführung der heiligen Hermandad verschärft.

Großen Zuwachs an Revenuen und Einfluss gewährte die Vereinigung der Großmeistertümer der drei geistlichen Ritterorden mit der Krone, welche infolge davon dem Adel um so energischer gegenübertreten konnte. Auch auf das kirchliche Benefizienwesen wußten die katholischen Könige ihren Einfluss geltend zu machen; das mächtigste Instrument war aber die Inquisition, jenes Glaubensgericht, das, im 13. Jahrhundert eingerichtet, dann in Verfall geraten, damals wiederbelebt wurde. Das Tribunal der Inquisition war von der Krone abhängig und diente gleichzeitig kirchlichen wie politischen Zwecken.

Durch Teilnahme an der allgemeinen Politik von Europa, in welcher er sich als meisterhafter Diplomat bewährte, errang Ferdinand für Spanien die größten Erfolge; 1492 kam er in den Besitz der Grafschaften Roussillon und Cerdaña, 1495 bildete er die große antifranzösische Liga. Durch geschickte Verhandlungen bewog er Frankreich zu einer Teilung des Königreichs Neapel, welches die beiden Mächte 1501 gemeinsam besetzten, schon 1503 aber bemächtigte sich Ferdinand des ganzen Reichs (als König von Neapel Ferdinand III.). 1512 mit der Eroberung des lange umworbenen Navarra war dann auf der Pyrenäischen Halbinsel eine Staatseinheit geschaffen und nach allen Seiten abgerundet, und auch der Süden Italienss dem Reich hinzugefügt. Ferdinands plante noch eine Verschmelzung Portugalss mit Spanien und Erweiterung der Besitzungen in Italien, sie kamen jedoch nicht mehr vollständig zur Ausführung. Die Grundsteine zu diesen Plänen waren jedoch schon gelegt. Die älteste Tochter Isabella war nach dem Tod des portugiesischen Thronfolgers, ihres ersten Gemahls, mit dem portugiesischen König Emanuel I. (Manuel I.) verheiratet. Die gehoffte Vereinigung Spaniens und Portugals schlug jedoch fehl, weil sowohl die Prinzessin als auch ihr einziges Kind bald starben. Da Ferdinands Sohn Johann jedoch kurz darauf verstarb, war Philipp nun der Thronerbe Kastiliens. Seine Regentschaft trat er 1504 an, verstarb aber schon 1506. Die nunmehrige Thronerbin wäre Johanna gewesen, diese war aber aufgrund ihres Wahnsinns regierungsunfähig und so übernahm Ferdinand die Regentschaft Spaniens bis zu seinem Tod im Jahre 1516.

Ferdinand starb am 23. Januar 1516 in Madrigalejo. Ihm folgte in Spanien Karl I., als deutscher Kaiser Karl V

Ferdinand II. war auch Vater der unehelichen Kinder Alfons, Johanna, Maria und Maria.