Gleich nach seiner Thronbesteigung ließ er sich in die politischen Wirren in dem mächtigen Nachbarland Kastilien verwickeln. Dort hatte ein nichtehelicher Abkömmling des Königs, Heinrich II. Trastamara, den legitimen Thronerben ermordet und sich selbst auf den Thron gesetzt. Ferdinand I. erkannte Heinrich II. nicht als König von Kastilien an, und machte, da in mütterlicher Linie selbst mit dem kastilischen Königshaus verwandt, eigene Ansprüche auf den kastilischen Thron geltend. Gemeinsam mit England und Aragonien begann er 1369 einen Krieg mit Kastilien, der allerdings für Portugal wenig glücklich verlief. Im Frieden von Alcoutim muss Ferdinand allen Ansprüchen auf den kastilischen Thron entsagen. Außerdem verpflichtete er sich, eine Tochter Heinrich II. zu heiraten. Ferdinand verliebte sich dann aber in eine portugiesische Adlige, Leonore Teles de Menezes, und heiratete diese anstatt der kastilischen Prinzessin. Heinrich, verärgert über den Vertragsbruch, griff Portugal an und plünderte 1373 Lissabon. Portugal verbündet sich daraufhin mit England, das eigene Ansprüche auf den kastilischen Thron geltend machte. Damit wurde Portugal auch zu einem Nebenschauplatz des Hundertjährigen Krieges zwischen England und Frankreich. Da die Briten jedoch nicht, wie versprochen, Truppen schickten, muß Ferdinand I. im Vertrag von Santarém (1373) mit Kastilien Frieden schließen. 1381, Heinrich II. war inzwischen verstorben, griff Ferdinand erneut Kastilien an, musste aber, nachdem der kastilische Admiral Sanchez de Tobar am 17. Juli 1381 die portugiesische Flotte zerstörte, wieder um Frieden bitten.

Größtes Problem Ferdinands war, dass er keinen männlichen Erben bekam, so dass die Dynastie der portugiesischen Burgunder-Herrscher mit seinem Tode aussterben würde. Aufgrund der engen Verwandtschaft zum kastilischen Königshaus bestand die Gefahr, dass die portugiesische Krone an Kastilien fallen würde, womit die portugiesische Unabhängigkeit in Gefahr geriet. Ferdinand versuchte zwar, England und Kastilien gegeneinander auszuspielen, und verschiedene Heiratsprojekte für seine Erbtochter Beatrix zu arrangieren, musste dann aber schließlich doch in die Heirat seiner Tochter mit dem neuen kastilischen König Johann I einwilligen, womit die Erbansprüche Kastiliens auf den portugiesischen Thron bekräftigt wurden.

Nach dem mit Kastilien geschlossenen Ehevertrag sollte Portugal nach dem Tode Ferdinand I. von einem Kronrat regiert werden, bis ein männliches Kind von Beatrix und Johann alt genug sein würde, zu regieren. Sollte die Ehe kinderlos bleiben, würde Portugal zwar an Kastilien fallen, das jedoch seine Autonomie garantieren würde. 1383 verließ Beatrix Portugal Richtung Kastilien und im selben Jahr starb Ferdinand I., nach einer unglücklichen Regierungszeit.

Nach seinem Tode überschlugen sich die Ereignisse. Seine Witwe übernahm die Regentschaft, wurde aber nach sechs Wochen Herrschaft gestürzt (Revolution von 1383). Johann von Avis, ein illegitimer Halbbruder Ferdinand I. übernahm die Macht und ließ sich, nachdem er die kastilischen Ansprüche durch seinen Sieg in der Schlacht von Aljubarrota abgewehrt hatte, zum neuen König krönen. Er begründete die Dynastie Avis, die Portugal bis 1580 regieren sollte.

Siehe auch: Geschichte Portugals, Zeittafel der Geschichte Portugals, Portugal unter den Burgunderherrschern, Portugal unter dem Hause Avis.